<label id="e4et9"><td id="e4et9"></td></label>

        <output id="e4et9"></output>

        1. <output id="e4et9"><var id="e4et9"><progress id="e4et9"></progress></var></output><output id="e4et9"><sup id="e4et9"><bdo id="e4et9"></bdo></sup></output>

        2. <small id="e4et9"><nobr id="e4et9"><listing id="e4et9"></listing></nobr></small>

            細胞科普

            General Knowledge of Cells
            9歲白血病患兒奇奇
            發布時間:2018/6/1 16:10:34 作者: 瀏覽:

            ▲6歲的奇奇坐在具有新風系統的治療床沿,他所接受的CAR-T療法,正引起國內外聚焦。(南方周末記者 袁端端/圖)

            全文共5298字,閱讀大約需要13分鐘。

            • “人類能否治愈癌癥”這一全球難題,如今有了最新答案。在血液腫瘤方面,一項此前備受爭議的療法獲得了突破性進展。

            • 在醫療界歡呼、投資界看好的另一面,這一療法也面臨著不良反應難控、各類醫療機構良莠不齊、監管亟待出臺的現實問題。

            本文首發于南方周末

            多年之后,以CAR-T細胞療法為代表的基因治療終于成為臨床上的現實,并可能將改變千萬腫瘤患者的命運。

            2017年成為了當之無愧的“CAR-T元年”。

            在這一年,美國食品藥品管理局(FDA)批準上市兩款針對血液腫瘤的CAR-T治療藥物。在中國,12月11日,南京傳奇生物科技有限公司(以下簡稱“南京傳奇”)成為第一個CAR-T療法的臨床申請者。這樣行業里程碑的事件隨后讓相關生物公司股票一片飄紅。

            次日上午,國務院總理李克強來到武漢協和醫院看望白血病患兒,在聽到專家介紹CAR-T療法效果后,李克強贊嘆不已:“我感到很高興,也很欣慰!一些發達國家早在數十年前就提出要攻克癌癥發病機理,現在我們國家攻克癌癥的研究和治療技術也上了一個新臺階?!?

            最新消息是,12月19日,《自然》雜志發布2017年十大人物,全球首位接受CAR-T療法并已痊愈的兒童艾米麗·懷特海德入選,她的代表詞是“生命的嘉獎”。

            如今,超過一千名白血病或淋巴瘤患者接受過相關的臨床試驗,其中絕大部分患者的存活時間超過了預期,近百人甚至痊愈。一場前所未有的醫學革命正在來臨。

            ▲2017年12月12日,李克強總理在武漢協和醫院看望白血病患兒,聽取了專家介紹CAR-T技術。(中國政府網截圖/圖)

            “坐上沖向癌癥的戰車”

            9歲的奇奇戴著藍色米奇小口罩,在醫生辦公室玩耍。沒人相信這是一個月前,在ICU(重癥監護室)備受骨痛折磨,碰都不能碰一下的白血病患兒。

            這種病唯一徹底的治療方法就是骨髓移植,但對奇奇來說,這太危險了。在不足一年時間里,他的病情已三次復發,并對最好的化療藥物耐藥。

            被多家醫院表示無法治療后,父親高東海從閨女那聽說有一種國外新療法。別無選擇,他們找到位于北京燕郊的燕達陸道培醫院?!暗琅嗍菄鴥茸钤玳_始CAR-T臨床試驗的醫院之一,至今已完成了230余例,是全國單中心例數最多的醫院?!痹撛横t療執行院長陸佩華教授告訴南方周末記者,CAR-T療法,即嵌合抗原受體T細胞免疫療法,是一種在血液腫瘤上有著顯著療效的新型細胞療法,也被認為是最有前景的腫瘤治療方式之一。

            小學三年級文化的高東海夫婦聽不懂上面這些深奧的醫學名詞,只記得女兒形象地比喻,CAR-T這個英文單詞是小車的意思,治療奇奇的是一輛沖向癌癥的戰車。和以往所有“殺敵一千、自損八百”的癌癥治療手段不同,CAR-T是利用自身活的免疫細胞,提取改造來消滅癌細胞。

            血液里的免疫T細胞扮演著健康戰士的角色,1茶匙血液中含有約五百萬個T細胞,它們構成了人體強大的防御系統。但有時T細胞會被狡猾的癌細胞迷惑,識別不了“敵人”。而改造后的T細胞,能識別特異性腫瘤抗原的受體表達,就像是帶著GPS的“定向巡航生物導彈”,精準打擊癌細胞,又不傷害正常細胞。CAR-T首先在血液腫瘤上得到成功,正因為這類腫瘤都擁有一個非常突出的抗原CD19,目前大部分CAR-T療法都是以此為靶標的。

            不過,目前這一療法只限于血液癌癥,如白血病、淋巴瘤、多發性骨髓瘤,而不是更廣泛的實體瘤(乳腺、肺等器官的癌癥)。一部分原因在于,癌癥特異性的T細胞難以運送到腫瘤組織中。

            一次將癌細胞消滅為0%

            2017年10月27日,奇奇的“戰車”之旅開始了。

            盡管CAR-T是一次性療法,但制備流程復雜,通常有以下步驟,第一步是從患者身體采集T細胞;第二步是對T細胞進行活化;第三步最為關鍵,是通過一些病毒把嵌合抗原受體轉入T細胞內,使其表達到T細胞表面;第四步再對這些T細胞體外培養、擴增,一般一個病人需要幾十億乃至上百億個CAR-T細胞。最后一步便是把CAR-T細胞回輸到患者體內,并配合密切監控。

            因為主治醫師在實施前認真交代了不良反應和可能的險情,高東海特別擔心,不知道這袋看似和鹽水一樣的液體會給兒子帶來什么。整整一個星期,他晚上不敢離開病床半步,擔心醫生口中最危險的“細胞因子風暴”會隨時降臨。

            美國賓夕法尼亞大學研發CAR-T治療法團隊負責人卡爾教授將改造后的T細胞稱為“連環殺手”——僅僅一個改造后的T細胞就可以殺死10萬個癌細胞,但這也是引發致命問題的源頭。因為需要對患者自身T細胞進行重新“編輯”及“回輸”,在這一過程中,免疫系統常被過度激活而攻擊機體,可能引發十分兇險的細胞因子風暴,臨床表現包括病人高燒不退,呼吸困難,抽搐等等,有的會出現生命危險。難度就在于,這樣的免疫反應在每個人身上千差萬別,毫無規律可言。

            “一些人細胞因子風暴反應強烈,2015年我們剛開始做的時候,出現了幾例死亡的病人,現在已經控制得很好,處理并發癥也很有經驗了?!弊鳛樽钤玳_始臨床研究的醫院,陸佩華和團隊一直小心翼翼。

            在國際上,這也是最受關注的問題。就在FDA正式批準跨國制藥公司諾華使用CAR-T一周后,FDA暫停了Cellectis公司正在進行的CAR-T臨床試驗,原因是該公司的試驗中出現了首例死亡病例。此前,一些生物制藥公司的試驗也出現了死亡案例。

            還好,奇奇的反應并不強烈,只是發燒了兩天,最高40度。這對他來說,已是司空見慣,但回輸后的某一天,睡醒之后,奇奇忽然感覺“想鬧了”?!拔矣X得奇怪了,反正睡醒了,就想鬧了!”他在病房里跳來跳去對南方周末記者說。

            回輸后第15天,奇奇做了骨穿(抽取骨髓液檢測細胞血中的癌細胞),結果“一點癌細胞殘留都沒有了”。第30天,做了腰穿(抽取腦脊液檢測顱內是否有癌細胞),“殘留為0%”。

            “醫生把我的細胞培養成了戰士?!逼嫫嫘蜗蟮孛枋?,他相信戰士們已經把全部敵人都打敗了。

            ▲艾米麗?懷特海德(圖中間)是美國第一位接受這一技術治療的兒童。圖為2014年她和家人出席第四屆癌癥慈善基金會。(視覺中國/圖)

            ▲艾米麗?懷特海德(圖中間)是美國第一位接受這一技術治療的兒童。圖為2014年她和家人出席第四屆癌癥慈善基金會。(視覺中國/圖)

            關鍵的美國小女孩

            CAR-T療法并不是近年才興起,早在1989年,美國科學院院刊上出現了首次報道,但因為難如人意的效果和難以控制的副作用,第一代CAR始終未能發展起來。

            在6歲的小女孩艾米麗·懷特海德臨床成功之前,沒有任何人包括藥企、FDA、醫生、病人會不切實際地把“治愈癌癥”作為目標說出口。

            2011年,卡爾教授——這位CAR-T研發過程中最重要的醫生科學家,攻克了無數難題,終于在一例慢性白血病患者身上取得突破。這一技術開始在更多人身上嘗試。

            最開始沒人抱什么期望,臨床試驗的結果卻出乎意料。2012年,艾米麗·懷特海德是第一位接受這一技術治療的兒童,盡管出現了嚴重的副作用,但她奇跡般地恢復了健康,至今已6年時間。這個案例激勵了許多科學家和研發者,有人甚至稱:“如果沒有艾米麗的成功,CAR-T再有十年也無法獲批?!?

            之后,卡爾的CAR-T治療技術被美國科學雜志在2013年和2014年評為科學突破性進展。艾米麗的奇跡在不斷復制。

            諾華公司表示,2015年4月至2016年8月期間,63名患者參與了他們和卡爾團隊的CAR-T臨床試驗,其中52人病情好轉,40例在輸注后的前3個月內實現完全緩解(觀察到腫瘤消失)?!皩τ趶桶l或難治性急性淋巴細胞白血?。ˋLL)患者這類危重病來說,這是極其高的救治率”。

            2016年,艾米麗就醫的費城兒童醫院最新數據顯示,CAR-T治療急性淋巴細胞白血?。ˋLL)患者1年完全緩解率為93%,總生存率為79%。這被FDA稱為“突破性治療”,隨后2017年,諾華和凱特的兩款CAR-T產品先后上市。

            至此,血癌不再是“不治之癥”。2017年10月5日,頂級醫學期刊《新英格蘭醫學雜志》上,刊登了一篇題為《悲劇、堅持和機遇——CAR-T療法的故事》,作者回顧了CAR-T19細胞治療的發展歷史及挑戰。

            “如果CAR-T19的發展是一部戲的話,那么這出戲的主要演員是病人、免疫學家、醫生和人類最精華的精神:樂觀、堅持和追求知識與生命的執著?!泵绹峡_萊納醫科大學李子海教授評論道。

            中國團隊彎道超車

            短短五十天,兩種CAR-T產品的全球獲批,均引起了強烈的市場反應。目前全球有數百個CAR-T臨床試驗項目正在開展,中國也不例外。奇奇接受的CAR-T技術就是國內一家名為藝妙神州的本土公司研發,該公司與道培醫院合作。最近,藝妙神州宣布完成新一輪融資,總額達5000萬元。

            在藝妙神州CEO何霆博士看來,“中國的CAR-T技術的水平和療效不比國際差?!?

            和其他的新藥領域競爭格局不同,在CAR-T療法的研發上,中國首次比肩美國并列第一梯隊,而歐洲和日韓則大幅落后。南方周末記者查詢全球最大臨床試驗網站“ClinicalTrials.gov”發現,美國相關臨床研究有70個,而中國多達119個,全球第一。因此,一些在美國無法參加臨床試驗,而到中國卻能獲得治療的歐美患者也時有出現。

            行業里通常把凱特(Kite)、諾華(Novartis)、朱諾(Juno)稱為CAR-T治療三巨頭,前兩家已有產品獲批。而國內幾家中外合資的生物企業也引人矚目。2016年4月,Juno與藥明康德聯合成立上海藥明巨諾生物科技有限公司,專攻細胞療法。而最近,復星醫藥和Kite的合資公司復星凱特在上海張江舉辦了細胞治療基地啟動儀。有預測說,按照目前進度,復星凱特引進的KTE-C19極有可能是首款中國上市的CAR-T產品。

            這對監管者是難度不小的考驗。CAR-T至今仍屬一種個性化治療方案,不同于其他療法,患者可以在家自行服藥。CAR-T治療的患者,方案執行與醫院無法分離,且風險性較高,技術操作難度大。

            中國對細胞治療的監管過程較為曲折,也曾出現過魏則西這類的不良事件。直到2016年底,國家藥品審評中心(CDE)發布《細胞制品研究與評價技術指導原則》征求意見稿時,細胞制品的監管屬性才明確——未來將按藥品評審,而非醫療技術。因此,在正式遞交臨床試驗申請之前所做的臨床數據,理論上來說,只能成為將來申報注冊的參考,而非證據。

            “我們正密切關注國內外的進展,組織編寫了‘細胞制品研究與評價技術指導原則’希望盡早出臺,對相關產品研發起到指導和規范作用?!眹沂称匪幤繁O督管理總局(CFDA)藥化注冊管理司副司長楊勝對南方周末記者說,現在文件出臺已經到最后階段,就等獲批了。

            “目前國內做CAR-T仍是有兩條通道,一條是走衛計委的科研性質的臨床試驗,另一條是走我們的藥品申報通道,對于企業來說,如果將來希望能做成正式的產品并上市,走我們這條路是最好的?!盋DE首席科學家何如意博士告訴南方周末記者,他們和相關企業開過好幾次溝通會,企業都在準備申報資料,積極性很高。

            何如意補充稱,“不必等細則的正式稿出臺,現在就可以申報,我們會接收,也鼓勵申報?!蹦暇﹤髌娴呐R床申請便是最新一例。

            這樣明確的信號也給投資人吃下了“定心丸”。

            “現在是CAR-T投資最好的開始。以前細胞治療進入門檻較低,監管不夠完善,沒有好的政策環境,也不敢輕易投資?!眲撏豆驹淘c合伙人趙群告訴南方周末記者,對于投資界來說,最大的利好是中國對細胞治療的監管從技術變為了藥品。

            多個受訪者向南方周末記者反映,在監管明確之前,不少公司和醫院合作不夠規范,質量參差不齊,一部分甚至收錢治療,每次5萬元,且療效不明。事實上,臨床試驗是不允許對患者收費的。

            “按藥監管,讓行業剛開始就有一個很好的指南和方向。否則,出了問題也很難知道,又會陷入‘一放就亂’的境地?!彼幟骶拗ZCEO李怡平說,他倒不擔心行業參與者過多的問題,“如果治療的有效率只有50%,我們還是會覺得愧對另外50%的病人,只有獲得更多臨床數據積累以后,才能知道哪些病人最可能從治療中獲益?!?

            風險和未來

            在接受CAR-T治療的一個月后,奇奇準備骨髓移植了。因為移植后患者的抵抗力幾乎為零,所以一切都要在無菌倉中進行。病友們都說,“這看著一點沒病,哪像是要進倉的孩子呀!”

            但陸佩華知道,這樣的成功容不得半點懈怠。

            CAR-T最大的問題是,維持時間不穩定,容易復發。無論國內外,臨床試驗的很多病人會在一年內復發,有的一兩個月就復發了。

            “一些報道稱某個CAR-T產品的緩解率在90%以上,這通常是治療后3個月甚至是更短時間的數據,最終并不一定能有這樣高的治愈能力,我們不能被一時的數據迷惑。當然,對于已經耗竭了任何有效治療的病人來說,超過1/3能獲得完全緩解已經是非常革命性的進步了?!睆团d凱特總經理王立群在2017年生物醫藥創新年會上說。

            “這一療法風險仍需警惕,所以不是終末期的疾病很難開展臨床試驗,而且治療效果因人而異,就更考驗產品和研究者了?!蹦晨鐕幤蟾吖芨嬖V南方周末記者。這對中國也是提醒:國際上參與CAR-T研發的幾家公司都出現了嚴重的不良反應事件,但中國上百個試驗項目,卻沒有任何公開的不良反應信息。

            北醫三院血液科也在和兩家生物公司合作。醫院對產品的篩選十分謹慎,即便是廠家提供可直接使用的細胞,他們也會再次檢測,確保安全有效?!皣鴥群芏鄰S家在做,但每家工藝都不同,如何規范、如何標準化,都是考驗?!痹摽浦魅吾t師景紅梅說。

            “工藝是決定產品療效、安全性的首要條件。其二是質量控制,質控的成本會占到CAR-T生產成本的60%-70%?!崩钼綇娬{,雖然全球3大巨頭的產品都是從學術機構獲得的,但是最終產品要實現商業化,就需要不斷對工藝進行改造優化,提高產品質量的穩定性。

            這對國內企業也是一樣。據了解,中國很多早期CAR-T的研究和制備是由臨床專家在醫院實驗室完成的,其產品在患者身上使用,有些開始時效果還不錯,但要繼續保持穩定療效,后期嚴格的產品質量控制則非常關鍵。

            據了解,國內目前大部分進行CAR-T臨床的醫院會在病人完全緩解后銜接骨髓移植,以達到更好的效果。但何霆說,他們在科研上并沒有發現嫁接骨髓移植對治愈白血病更有效的證據。

            此外,CAR-T產品售價高昂。目前的兩款產品,首先上市的Kymriah售價47.5萬美元,諾華公司采用了靈活的“按療效付費”吸引患者。而之后上市的Yescarta盡管售價稍低,但也要37.3萬美元,目前為止只有5名病人使用。

            “我們希望所有的病人都有機會試一試,但如果售價太高,又不能保證療效,就很難?!泵刻?,景紅梅都會遇到無路可走的病人來到北京向她求助,但在沒有新療法之前,這些終末期的患者只能無奈返程。